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27 marzo 2015 5 27 /03 /marzo /2015 17:35

Pharmacological inhibition of PI3K reduces adiposity and metabolic syndrome in obese mice and rhesus monkeys. Cell Metabolism (2015) doi: 10.1016/j.cmet.2015.02.017

 

Adelgazan monos y ratones inhibiendo enzima fosfoquinasa

Una pastilla al día para comer sin miedo a engordar

¿Quién no ha soñado alguna vez con tomar una pastilla para comer sin miedo a engordar? Ese medicamento a prueba de remordimientos podría estar más cerca que nunca si se confirman los resultados de un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Los científicos españoles, liderados por Manuel Serrano, han desarrollado un fármaco experimental que consigue pérdidas de peso y grasa corporal de entre el 8 y el 20 por ciento mientras se sigue una dieta calórica. Lo hace, además, sin efectos secundarios, aunque de momento todo esto solo se ha demostrado en ratones y monos.

«Si se cumplen estos resultados en humanos podríamos contar con una nueva herramienta para combatir la obesidad, la diabetes y otras enfermedades relacionadas con el exceso de peso, e incluso del envejecimiento aunque esto último aún está por demostrar», avanza a ABC Manuel Serrano, responsable del grupo de Supresión Tumoral del CNIO que firma este estudio en la revista «Cell Metabolism».

La idea sería que las personas con sobrepeso tomaran una pastilla diaria para mantener a raya los kilos de más, como ya hacen muchas para controlar el colesterol, cuenta. Además del CNIO, en la investigación han participado el Instituto Nacional de Envejecimiento de Estados Unidos y el centro de neuroobesidad de la Universidad de Santiago de Compostela.

LEER MÁS

http://www.abc.es/salud/noticias/20150326/abci-farmaco-obesidad-cnio-201503261303.html

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La posible asociación de las enzimas de la familia fosfoinositol 3-quinasa (enzima PI3K) con muchos trastornos, como la alergia, la inflamación y cardiopatías, hace que se estudien diversos inhibidores de estas enzimas como probables agentes terapéuticos de enfermedades.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han demostrado que la inhibición farmacológica parcial de la enzima fosfoinositol 3-quinasa (enzima PI3K) en ratones y monos obesos reduce el peso corporal y las manifestaciones fisiológicas del síndrome metabólico, en concreto la diabetes y la esteatosis hepática (hígado graso), sin mostrar efectos secundarios ni toxicidad.

Se han asociado las PI 3-quinasas a una diversidad extraordinaria de funciones celulares, incluyendo el crecimiento celular, proliferación, movilidad, supervivencia celular y tráfico intracelular. Muchas de estas funciones se relacionan a la habilidad de las PI 3-quinasa Clase I de activar a la PKB (PKB, también llamada AKT).

La proteína quinasa B (PKB or Protein kinase B), también conocida como AKT, es una proteína quinasa específica serina / treonina que juega un papel clave en múltiples procesos celulares tales como el metabolismo de la glucosa, la apoptosis, la proliferación celular, la transcripción y la migración celular.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad de España, la Unión Europea, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Comunidad Autónoma de Madrid, la Fundación Botín y el Banco Santander a través de su División Global Santander Universidades, la Fundación Ramón Areces y la Fundación AXA. Los estudios desarrollados en el NIA forman parte del Intramural Research Program del U.S. National Institute on Aging, National Institutes of Health. La contribución de la Universidad de Santiago de Compostela ha sido financiada por el Consejo Europeo de Investigación (ERC Starting Grant) y la Xunta de Galicia

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Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han demostrado que la inhibición farmacológica parcial de la enzima PI3K en ratones y monos obesos reduce el peso corporal y las manifestaciones fisiológicas del síndrome metabólico, en concreto la diabetes y la esteatosis hepática (hígado graso), sin mostrar efectos secundarios ni toxicidad.

El trabajo, publicado en la revista Cell Metabolism, es una colaboración entre el grupo de Supresión Tumoral liderado por Manuel Serrano en el CNIO y el Translation Gerontology Branch liderado por Rafael de Cabo en el U.S. National Institute on Aging, de los National Institutes of Health (NIH) estadounidenses, con participación del grupo de investigación de NeurObesidad del CIMUS, dirigido por Miguel López en la Universidad de Santiago de Compostela.

La enzima PI3K (fosfatidilinositol-3-quinasa) regula el equilibrio entre la producción de los componentes bioquímicos celulares (anabolismo) y el gasto de nutrientes (catabolismo) que ocurre en las células. En concreto, la enzima favorece el anabolismo celular, un proceso que puede inducir el crecimiento y multiplicación celular, y en última instancia provocar cáncer.

La enzima PI3K regula el equilibrio entre la producción de los componentes bioquímicos celulares y el gasto de nutrientes que ocurre en las células

Por esta razón, los científicos que trabajan en cáncer han perseguido desde hace tiempo inhibidores farmacológicos de PI3K. En el CNIO se ha desarrollado su propio inhibidor experimental, el CNIO-PI3Ki, estudiado en combinación con otros compuestos para el tratamiento del cáncer.

Como parte de la caracterización de este compuesto y para entender cómo afectaría al equilibrio entre el consumo y almacenamiento de nutrientes en el organismo, el equipo de Serrano decidió analizar los efectos de CNIO-PI3Ki sobre el metabolismo.

"En este punto nos hemos desviado del propósito original anticanceroso de estos inhibidores. En estudios previos nuestros, habíamos visto que una de las funciones fisiológicas normales de la enzima PI3K es fomentar el almacenamiento de nutrientes.

Esto nos pareció muy interesante porque precisamente este tipo de manipulación, la regulación del equilibrio entre almacenamiento y gasto de nutrientes, es lo que se persigue en el tratamiento de la obesidad", explica Ana Ortega-Molina, primera firmante del estudio, que en la actualidad trabaja en el centro de investigación Memorial Sloan-Kettering de Nueva York.

 

La utilidad de los modelos animales

Para probar este efecto sobre el metabolismo, los científicos del CNIO administraron durante cinco meses pequeñas dosis del inhibidor CNIO-PI3Ki a ratones obesos alimentados a base de una dieta rica en grasas. Durante los primeros 50 días, los animales obesos perdieron un 20% de su peso y en ese punto estabilizaron su peso corporal. El tratamiento se mantuvo durante cinco meses y durante todo este tiempo los ratones mantuvieron su pérdida de peso estable, mientras seguían alimentándose de la dieta rica en grasas. También mejoraron sus síntomas fisiológicos de diabetes (glucemia) y esteatosis hepática (hígado graso).

El tratamiento se mantuvo durante cinco meses y durante todo este tiempo los ratones mantuvieron su pérdida de peso estable

“En los casos de obesidad no se puede estar perdiendo peso constantemente, esto sería muy peligroso. Lo deseable es alterar el equilibrio entre gasto y almacenamiento de nutrientes, para conseguir un nuevo equilibrio en el que haya más gasto y menos almacenamiento”, explica Elena López-Guadamillas, del CNIO, que junto con Ana Ortega-Molina han realizado conjuntamente la mayor parte del trabajo experimental. Este estudio demostró también la ausencia de efectos secundarios del fármaco y que no tiene efectos irreversibles sobre el metabolismo, algo que es también deseable por su posible uso futuro como tratamiento en humanos.

En animales no obesos alimentados con dieta estándar la administración del fármaco no produjo ningún efecto, lo cual es otra garantía de seguridad. “Esto pone de manifiesto que la actividad de la enzima PI3K solo es relevante cuando hay un exceso de nutrientes, es decir, una dieta hipercalórica o grasa”, añade López-Guadamillas.

En colaboración con los National Institutes of Health (NIH) estadounidenses, los científicos del CNIO probaron el compuesto CNIO-PI3Ki en monos obesos (macacos). Para asegurar unos márgenes de seguridad más altos, la dosis administrada fue muy baja. Aún así, el tratamiento diario de estos animales obesos durante 3 meses disminuyó la cantidad total de tejido graso en un 7,5 % y mejoró los síntomas de diabetes.

 

Efectos secundarios y seguridad

La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes del conjunto de enfermedades graves que constituyen el síndrome metabólico. Se han descubierto muchos agentes farmacológicos que inducen la pérdida de peso, pero muy a menudo con efectos tóxicos inaceptables (en parte debido a que actúan en los centros cerebrales que controlan el apetito). En este sentido, al menos en modelos animales, no se han detectado este tipo de efectos para CNIO-PI3Ki, incluso después del tratamiento a largo plazo (5 meses en ratones, 3 meses en monos).

Según los autores, CNIO-PI3Ki solo produce pérdida de peso en ratones bajo un exceso nutricional, no en ratones que comen una dieta normal equilibrada. Esto indica que PI3K es importante para el almacenamiento de nutrientes cuando la ingesta de comida es excesiva, pero no es tan importante cuando es normal.

“El salto de animales a humanos es complejo, caro y lleno de incertidumbres. Pero obviamente, hay que intentarlo”, explica Manuel Serrano

Además, la pérdida de peso en los ratones se debe exclusivamente a una pérdida de tejido graso, no existe pérdida en otros tejidos como masa hepática, muscular u ósea. Y no hay efectos sobre el cerebro, ya que no cruza la barrera hematoencefálica.

Tampoco se dan efectos en el hipotálamo; funciona durante un largo plazo y sus efectos fueron reversibles, es decir, cuando se interrumpió el tratamiento y se mantuvo la dieta rica en grasa, los ratones volvieron a aumentar de peso.

 

Futuros ensayos clínicos en humanos

El siguiente paso lógico, una vez demostrados los efectos beneficiosos de CNIO-PI3Ki sobre ratones y monos obesos, es la realización de ensayos clínicos en humanos. “El salto de animales a humanos es complejo, caro y lleno de incertidumbres. Muchos tratamientos prometedores en animales luego resultan no ser eficaces en humanos o aparecen toxicidades que no se habían observado en los animales. Pero obviamente, a pesar de las incertidumbres, hay que intentarlo”, apunta Manuel Serrano.

“Los ensayos clínicos requieren inversiones enormes y se realizan con el ánimo de llegar a comercializar un tratamiento. Somos muy optimistas con respecto a poder establecer pronto un acuerdo con alguna multinacional farmacéutica interesada en la realización de ensayos clínicos con CNIO-PI3Ki para tratar la obesidad y el síndrome metabólico en humanos”, puntualiza.

 

Referencia bibliográfica:

Ana Ortega-Molina, Elena Lopez-Guadamillas, Julie A. Mattison, Sarah J. Mitchell, Maribel Muñoz-Martin, Gema Iglesias, Vincent M. Gutierrez, Kelli L. Vaughan, Mark D. Szarowicz, Ismael González-García, Miguel López, David Cebrián, Sonia Martinez, Joaquin Pastor, Rafael de Cabo and Manuel Serrano. Pharmacological inhibition of PI3K reduces adiposity and metabolic syndrome in obese mice and rhesus monkeys. Cell Metabolism (2015) doi: 10.1016/j.cmet.2015.02.017

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Published by Malcolm Allison H malcolm.mallison@gmail.com - en Medicina humana y salud
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  • : Ecología y sostenibilidad socioambiental, énfasis en conservación de ríos y ecosistemas, denuncia de impacto de megaproyectos. Todo esto es indesligable de la política y por ello esta también se observa. Ecology, social and environmental sustainability, emphasis on conservation of rivers and ecosystems, denounces impact of megaprojects. All this is inseparable from politics, for it, the politics is also evaluated.
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  • Biólogo desde hace más de treinta años, desde la época en que aún los biólogos no eran empleados de los abogados ambientalistas. Actualmente preocupado …alarmado en realidad, por el LESIVO TRATADO DE(DES)INTEGRACIÓN ENERGÉTICA CON BRASIL
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