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12 agosto 2015 3 12 /08 /agosto /2015 16:43

El investigador Piero Crespo descubre una molécula eficaz contra el cáncer colorrectal

 

Prueban con éxito en ratones compuesto contra el cáncer de colon y melanoma

Un equipo internacional de científicos, dirigido por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha descubierto un nuevo tipo de compuesto con «un potente efecto» antitumoral en modelos animales de cáncer colorrectal y melanoma.

Los resultados se publican en la revista Cancer Cell y, según el CSIC, «varias compañías se han interesado –aún en conversaciones– en el compuesto para estudiar sus posibles aplicaciones como terapia antitumoral en humanos».

En concreto, los científicos han identificado una molécula (DEL-22379) que logra causar la muerte de las células tumorales, según el director del estudio, Piero Crespo, investigador del CSIC en el Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria.

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Evita metástasis

Crespo, en declaraciones a Efe, ha indicado que la función de esta molécula era hasta ahora completamente desconocida y una de las cosas demostradas en este trabajo es que reduce en ratones el tumor primario y evita la metástasis.

«Hasta la fecha, se ha comprobado la eficacia de DEL-22379 en modelos animales de cáncer de colon y melanoma, pero también se ha empezado a ensayar para cáncer de tiroides, pulmón y páncreas», ha añadido este científico en una nota del CSIC.

En el desarrollo de los cánceres tiene una importancia crucial la ruta bioquímica RAS-ERK (conjunto de proteínas que regulan la proliferación celular): «aproximadamente el 50% de los tumores humanos portan mutaciones en algún componente de esta ruta», ha detallado Crespo.

 

 

Key components of the MAPK/ERK pathway. "P" represents phosphate, which communicates the signal. Top, epidermal growth factor (EGF) binds to the EGF receptor (EGFR) in the cell membrane, starting the cascade of signals. Further downstream, phosphate signal activates MAPK (also known as ERK). Bottom, signal enters the cell nucleus and causes transcription of DNA, which is then expressed as protein.

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Esta ruta constituida por cuatro proteínas, en condiciones normales, se pone en funcionamiento en respuesta a señales extracelulares que dictan a las células cuándo y cuánto deben proliferar.

Las cuatro proteínas se activan una a otra, secuencial y sucesivamente, acoplando una cadena de transmisión, a través de la cual se ponen en funcionamiento los mecanismos necesarios para la proliferación celular; haciendo un símil, es como una carrera de relevos, donde A activa a B, B activa a C y C activa a D.

En las células tumorales, las mutaciones en alguno de los componentes de la citada ruta bioquímica hacen que dicha cadena de transmisión esté activada de forma aberrante, constantemente, por lo que las células se proliferan descontroladamente.

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Las compañías farmacéuticas llevan 25 años buscando moléculas para inhibir la actividad de alguno de los componentes de dicha ruta para atajar la proliferación de células tumorales, es decir, compuestos que bloqueen la actividad de una de las cuatro proteínas.

«Fruto de esa investigación son una serie de fármacos utilizados actualmente en el tratamiento de varios tipos de tumores, con efectos menos exitosos de los que cabía esperar», según Crespo.

Por eso, en este trabajo se ha buscado una nueva estrategia: desacoplar la conexión entre alguna de las proteínas para evitar que se active la siguiente (continuando con el símil, evitar que una pase el testigo a otra).

Esto es justamente lo que consigue la molécula descrita en Cancer Cell: «evitando una asociación proteína-proteína se bloquea el flujo de señales aberrantes a través de la ruta RAS-ERK».

Los investigadores han patentado derivados de DEL-22379.

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El siguiente paso antes de un posible traspaso al ensayo clínico es mejorar las propiedades farmacológicas del compuesto y hacer más análisis de toxicidad en ratones (según Crespo, la toxicidad de la molécula probada hasta ahora es muy baja).

No obstante, hay que ser cautos porque el 80 % de los compuestos antitumorales descubiertos fracasa en el paso de animales de laboratorio a humanos: «aunque así fuese, la importancia de este hallazgo reside en el concepto, mucho más que en el compuesto en sí».

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MAP Kinase Pathways.
MAP Kinase Pathways.

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MAPK/ERK_pathway

The MAPK/ERK pathway (also known as the Ras-Raf-MEK-ERK pathway) is a chain of proteins in the cell that communicates a signal from a receptor on the surface of the cell to the DNA in the nucleus of the cell.

The signal starts when a signaling molecule binds to the receptor on the cell surface and ends when the DNA in the nucleus expresses a protein and produces some change in the cell, such as cell division. The pathway includes many proteins, including MAPK (mitogen-activated protein kinases, originally called ERK,extracellular signal-regulated kinases), which communicate by adding phosphate groups to a neighboring protein, which acts as an "on" or "off" switch.

When one of the proteins in the pathway is mutated, it can become stuck in the "on" or "off" position, which is a necessary step in the development of many cancers. Components of the MAPK/ERK pathway were discovered when they were found in cancer cells. Drugs that reverse the "on" or "off" switch are being investigated as cancer treatments.[1]

READ MORE

https://en.wikipedia.org/wiki/MAPK/ERK_pathway

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nuevo antitumoral no

 

El compuesto DEL-22379, primero en su clase como inhibidor de la dimerización de la molécula de señalización ERK, presentado por el Dr. Piero Crespo en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona.

 

La vía de señalización intracelular Ras/Raf/MEK/ERK es común a varios receptores de membrana, controla multitud de procesos biológicos y su desregulación puede iniciar procesos carcinogénicos. Muchas de las terapias antitumorales dirigidas a esta vía fracasan debido al desarrollo de resistencia frente a la actividad inhibidora de las quinasas que caracteriza a estos fármacos.

Las diferentes formas de Ras se asocian a diferentes estructuras membranosas de la célula y, en función de su localización, estimulan diferentes vías bioquímicas y activan diferentes genes, lo que implica la necesidad de hallar un inhibidor selectivo de localización. Laactivación de Ras induce la dimerización de ERK, un evento cuya inhibición detiene la progresión tumoral en modelos animales. El compuesto DEL-22379 ha sido identificado por su potente actividad inhibidora de la dimerización de ERK en el citoplasma, pero no en el núcleo celular. Esta especificidad permite dirigir su actividad, dejando incólumes otros procesos celulares regulados por Ras.

 

La actividad antiproliferativa y antitumoral de DEL-22379 ha sido demostrada tanto en líneas celulares de diversos tipos de cáncer humano como en tumores humanos xenotrasplantados, siendo el compuesto efectivo incluso en tumores con formas mutantes de Ras.

 

Además, DEL-22379 inhibe la formación de metástasis de hígado en un modelo de xenotrasplante aviar en el que células tumorales humanas han sido insertadas en la membrana corioalantoica del embrión de pollo. El índice terapéutico es similar al del compuesto PD-0325901, pero a diferencia de éste, DEL-22379 preserva la supervivencia del embrión. DEL-22379 representa la prueba de concepto de que la inhibición de la interacción entre proteínas de señalización intracelular puede ser más efectiva que la inhibición de la actividad quinasa en la supresión del crecimiento tumoral, particularmente en tumores resistentes a fármacos convencionales.

 

http://www.immedicohospitalario.es/noticia/2614/nuevo-antitumoral-con-un-novedoso-mecanismo-de-accion-en-fase-preclinica

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Published by Malcolm Allison H malcolm.mallison@gmail.com - en Medicina humana y salud Ciencias Innovación Tecnología
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  • : Ecología y sostenibilidad socioambiental, énfasis en conservación de ríos y ecosistemas, denuncia de impacto de megaproyectos. Todo esto es indesligable de la política y por ello esta también se observa. Ecology, social and environmental sustainability, emphasis on conservation of rivers and ecosystems, denounces impact of megaprojects. All this is inseparable from politics, for it, the politics is also evaluated.
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  • Malcolm Allison H malcolm.mallison@gmail.com
  • Biólogo desde hace más de treinta años, desde la época en que aún los biólogos no eran empleados de los abogados ambientalistas. Actualmente preocupado …alarmado en realidad, por el LESIVO TRATADO DE(DES)INTEGRACIÓN ENERGÉTICA CON BRASIL
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