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14 agosto 2015 5 14 /08 /agosto /2015 16:41
Synthesis of codeine and morphine in S. cerevisiae.
Synthesis of codeine and morphine in S. cerevisiae.

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Los resultados de este estudio describen un avance significativo para la síntesis de alcaloides morfinanos en levadura de cerveza y allanar el camino para su síntesis completa en microbios recombinantes. Los alcaloides morfinanos son los más poderosos analgésicos narcóticos actualmente utilizados para tratar el dolor moderado a severo y el dolor crónico. Se investigó la viabilidad de la síntesis morfiniana en Saccharomyces cerevisiae recombinante

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Desde hace siglos, los humanos hemos utilizado la levadura para actividades como fermentar el vino, preparar cerveza o elaborar pan. Ahora, gracias a la ingeniería genética, podría servir también para producir medicinas que normalmente solo se obtenían de las plantas.

Uno de los más requeridos son los analgésicos opiáceos, las sustancias más poderosas para el tratamiento del dolor. Normalmente, estos solo se podían obtener a partir de la llamada amapola o adormidera del opio –Papaver somniferum–, a través de un proceso extremadamente largo y costoso.

Los investigadores introdujeron fragmentos de ADN de plantas, bacterias y ratas 

Esto provoca que actualmente “exista una gran necesidad de analgésicos opiáceos, a la que podemos atender a través del desarrollo de la ingeniería genética de la levadura”, asegura a Sinc Christina Smolke, bioingeniera en la Universidad de Stanford (California, EE UU).

Según explican en el estudio publicado en la revista Science, Smolke y su equipo experimentaron con dos cepas distintas de la levadura de panadería (Saccharomyces cerevisiae), a las que introdujeron varios fragmentos de ADN modificado de plantas, bacterias e incluso ratas.

“El ADN que introdujimos codificaba las instrucciones para que la levadura formara las diferentes enzimas que permitían a las células producir compuestos opiáceos”, explica Smolke.

Es decir, estos genes alteraban la secuencia metabólica natural de la planta para obtener el producto deseado. Según la investigadora, “se trata de la síntesis química más complicada que se ha diseñado en la levadura”.

Description of the (R)-reticuline to morphine biosynthetic pathway reconstituted in S. cerevisiae.
Description of the (R)-reticuline to morphine biosynthetic pathway reconstituted in S. cerevisiae.

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The pathway is divided in two blocks of sequential enzymes all from P. somniferum. The thebaine block includes the enzymes involved in the synthesis of thebaine from (R)-reticuline: PsSAS, salutaridine synthase; PsCPR, cytochrome P450 reductase; PsSAR, salutaridinol reductase; PsSAT, salutaridinol acetyltransferase. The morphine block is composed of enzymes involved in the synthesis of morphine from thebaine: PsT6ODM, thebaine 6-O-demethylase; PsCOR, codeinone reductase; PsCODM, codeine-O-demethylase. Boxed text identifies intermediates used as feeding substrates to test for functional expression of the assembled pathways in yeast.

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Tebaína e hidrocodina

Con la primera de las cepas fueron necesarias 21 enzimas, que permitieron obtener tebaína, un alcaloide presente en el opio que es el precursor de los opiáceos médicos. Aunque esta sustancia todavía tiene que ser tratada con sofisticados procesos farmacéuticos, el procedimiento permite ahorra el tiempo de espera al crecimiento de la amapola del opio.

La técnica podría adaptarse para producir medicinas contra el cáncer, enfermedades infecciosas o problemas crónicos 

Con un proceso sensiblemente más complejo –23 enzimas–, la segunda cepa produjo hidrocodona, un compuesto que desactiva los receptores de dolor en el cerebro. En ambos casos se partía de azúcares para fabricar las sustancias.

De esta forma, “demostramos que la levadura puede producir no solo compuestos que la amapola puede hacer, sino otros de más valor que la amapola no puede fabricar”, asevera Smolke.

Cantidad escasa

No obstante, la cantidad obtenida hasta ahora es relativamente baja, pues serían necesarios más de 17.050 litros de levadura para producir una única dosis de analgésico. Por tanto, serán necesarias más investigaciones hasta que este método se convierta en una alternativa verdaderamente real.

“Esto es solo el principio, ya que las técnicas que hemos desarrollado y probado en analgésicos opiáceos podrían adaptarse para producir compuestos destinados a combatir el cáncer, enfermedades infecciosas y problemas crónicos como la artritis o la alta presión sanguínea”, concluye la experta.  

Referencia bibliográfica:

Galanie, S. et al. "Complete biosynthesis of opioids in yeast" Science, 14 de agosto de 2015. Doi:10.1126/science.aac9373

Zona geográfica: España
Fuente: SINC

Los resultados de este estudio describen un avance significativo para la síntesis de alcaloides morfinanos en S. cerevisiae y allanar el camino para su síntesis completa en microbios recombinantes.

Los alcaloides morfinanos son los más poderosos analgésicos narcóticos actualmente utilizados para tratar el dolor moderado a severo y el dolor crónico. Se investigó la viabilidad de la síntesis morfiniana en Saccharomyces cerevisiae recombinante a partir del precursor (R, S) -norlaudanosolina. El análisis quiral de la reticulina producido por la expresión de metiltransferasas de adormidera mostró enantioselectividad estricta para (S) -reticulina a partir de (R, S) -norlaudanosolina.

Además, las enzimas del Papaver somniferum (adormidera); salutaridine sintasa (PsSSA), salutaridine reductasa (PsSAR) y salutaridinol acetiltransferasa (PsSAT) fueron funcionalmente co-expresadas ​​en S. cerevisiae y la optimización de las condiciones de pH permitida por reordenación espontánea productiva de salutaridinol-7- O-etilo y síntesis de tebaína a partir de (R) -reticuline.

Finalmente, se reconstituyó una vía 7-gen para la producción de la codeína y morfina a partir de (R) -reticuline. Ensayos de alimentación de células de levadura utilizando (R) -reticuline, salutaridine o codeína como substratos, mostraron que todas las enzimas eran funcionalmente co-expresadas ​​en levaduras y que la actividad de la salutaridine reductasa y codeína-O-demetilasa probable limitan el flujo para la síntesis de morfina.

Obtienen compuestos opiáceos a partir de levadura genéticamente modificada
Obtienen compuestos opiáceos a partir de levadura genéticamente modificada
Synthesis of Morphinan Alkaloids in Saccharomyces ...

www.ncbi.nlm.nih.gov › ... › PubMed Central (PMC) -

por E Fossati - ‎2015 -

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Synthesis of Morphinan Alkaloids in Saccharomyces ...

journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/...

por E Fossati - ‎2015 - ‎

23 abr. 2015 - Synthesis of Morphinan Alkaloids in Saccharomyces cerevisiae ... The feasibility of morphinan synthesis in recombinant Saccharomyces cerevisiae starting from the precursor (R ..... Thodey K, Galanie S, Smolke CD.

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Biosíntesis de alcaloides bencilisoquinolínicos | Universitas ...

www.academia.edu/.../Biosíntesis_de_alcaloides_bencilisoquinolínicos

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Published by Malcolm Allison H malcolm.mallison@gmail.com - en Ciencias Innovación Tecnología Medicina humana y salud
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  • : Ecología y sostenibilidad socioambiental, énfasis en conservación de ríos y ecosistemas, denuncia de impacto de megaproyectos. Todo esto es indesligable de la política y por ello esta también se observa. Ecology, social and environmental sustainability, emphasis on conservation of rivers and ecosystems, denounces impact of megaprojects. All this is inseparable from politics, for it, the politics is also evaluated.
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  • Biólogo desde hace más de treinta años, desde la época en que aún los biólogos no eran empleados de los abogados ambientalistas. Actualmente preocupado …alarmado en realidad, por el LESIVO TRATADO DE(DES)INTEGRACIÓN ENERGÉTICA CON BRASIL
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