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27 agosto 2014 3 27 /08 /agosto /2014 16:17

In a study published last year, the group of Vall d'Hebron Institute of Oncology succeded in eradicating lung tumors in transgenic mice by adopting the strategy involving the expression of Omomyc, a Myc inhibitor designed by Laura Soucek.  These results confirmed Myc inhibition as a sound and effective therapeutic strategy for the development of novel cancer drugs.

 

Estructura del c-Myc (rojo) en complejo con Max (azul) y ADN (PDB 1nkp).

 


 

 

Los genes Myc son una familia de protooncogenes compuesta por varios miembros (L-myc, N-myc y c-myc). Se encuentran en las células normales y codifican proteínas del núcleo de la célula que se unen al ADN y facilitan su transcripción, regulan por lo tanto la actividad de otros genes.

Los protooncogenes son genes cuya presencia o activación a oncogenes pueden estimular el desarrollo de cáncer. Cuando se activan exageradamente en las celulas normales provocan que estas pierdan el control de la división y se produzca proliferación exagerada fuera de cualquier regulación.

La activación del protooncogen Myc lo transforma en un oncogen que se expresa mediante un mecanismo de amplificación que determina su sobreexpresión. Esta alteración esta presente en algunos pacientes afectos de cáncer de pulmón, cáncer de mama, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de estómago, cáncer de colon, linfoma de Burkitt y otros tumores.

Las importantes acciones observadas del gen Myc sobre la proliferación celular se deben a su acción sobre el crecimiento y división de las células en el paso de la fase G0/G1 a S.1 2 3

Un reciente estudio ha demostrado que la inhibición del Myc destruye selectivamente las células de cáncer de pulmón en ratones, lo que lo convierte en un blanco potencial para futuros tratamientos.4

 

 

 

Laura Soucek´s Group Vall d'Hebron Institute of Oncology

 

 

La inhibición de la proteína Myc una estrategia terapéutica eficaz contra la mayoría de los tumores cerebrales agresivos  


La proteína Myc juega un papel clave en el desarrollo de varios tipos de tumores y por lo tanto su inhibición podría ser una terapia eficaz contra muchos tipos de cáncer. Ensayos previos de bloqueo de la proteína Myc con un inhibidor han resultado en la erradicación de tumores de pulmón en modelos preclínicos.

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18 de agosto 2014 //  Instituto de Oncología Vall d'Hebron

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/08/140818095023.htm

 

 

La investigación dirigida por el Instituto Vall d'Hebron de Oncología (VHIO Vall d'Hebron Institute of Oncology) evidencia los resultados preclínicos más concluyentes hasta la fecha de validación de la inhibición de Myc como estrategia terapéutica en glioma - un tipo de tumor muy agresivo que engaña notoriamente las terapias anticancerígenas actuales. El estudio dirigido por Laura Soucek, Investigadora Principal de dicho instituto, publicado en Nature Communications, no sólo representa un importante paso adelante en nuevas terapias en pacientes con glioma cerebral, también revela nuevos conocimientos sobre la biología de la proteína Myc y su inhibición.


En un estudio publicado el año pasado, el grupo de Laura Soucek tuvo éxito en la erradicación de los tumores de pulmón en ratones transgénicos mediante la adopción de la misma estrategia que implica la expresión de Omomyc, un inhibidor de la proteína Myc diseñada por Laura Soucek. También confirmaron que no hubo efectos secundarios después de la administración de un tratamiento repetido y a largo plazo. Es importante destacar que no hubo pruebas de resistencia a la terapia - uno de los mayores retos en el tratamiento del cáncer. Por tanto, estos resultados confirmaron la inhibición de Myc como una estrategia terapéutica sólida y eficaz para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer.

En primer lugar, Soucek y su grupo se enfocaron en la terapia basada en la expresión del gen bajo estudio experimental y en el desarrollo de un fármaco a base de Omomyc administrable. En segundo lugar, el grupo mostró la eficacia de la inhibición de la proteína Myc en diferentes tumores y mostraron el mismo éxito en tumores humanos implantados en ratones inmunodeficientes. "Al informar de los resultados iniciales a nivel preclínico, nuestra principal preocupación era ¿cómo demostrar estos resultados en los tumores humanos", dice Laura Soucek. "En primer lugar, nos centramos en cómo se podría aplicar a otros tejidos y otros tipos de tumores más agresivos, para los que no existen tratamientos eficaces, buscando demostrar que la “solución Omomyc” podría hacer la diferencia, podía ser la mejor terapia de cura del cáncer. Nosotros hicimos ver el mecanismo de acción de Omomyc en las células tumorales". Parece que el grupo de Soucek ha encontrado respuestas a todas estas preguntas. "Todos nuestros esfuerzos ahora deben concentrarse en encontrar un medio para su administración farmacológica. Basado en nuestra investigación actualmente en curso, tenemos todas las razones para ser optimistas" afirma Soucek.
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Una nueva terapia para el tumor cerebral más común y agresivo


Después de cuatro años de investigación exhaustiva, estos últimos resultados traen una buena noticia, la inhibición de Myc (a nivel preclínico) también se ha validado como una estrategia terapéutica contra el astrocitoma, un tipo de glioma, in vivo en ratones e in vitro en células madre de este tipo de tumores. En estos modelos, con tumores cerebrales avanzados con claras manifestaciones de síntomas neurológicos, el tratamiento con el “transgén Omomyc” reduce drásticamente los tumores y mejora los síntomas asociados, hasta que finalmente el ratón se recupera y comienza a actuar con total normalidad. Los ratones tratados con Omomyc sobrevivieron, mientras que los que no recibieron ese tratamiento, no lo hicieron. "No nos detuvimos allí", explica Soucek, "hemos aplicado la terapia con Omomyc para ambas líneas celulares, de glioblastoma humanas y de ratones con injertos de tumores derivados de pacientes (xenoinjertos) que fielmente reproducen los devastadores efectos de los tumores humanos." El impacto terapéutico de Omomyc radica en su estructura, que es similar a la de la proteína Myc, por lo que es posible que la reemplace, engañando al tumor y bloqueando la transcripción de genes tumorales, es decir, acabando con la reproducción tumoral, liquidándola. La inhibición de Myc conduce a "defectos" en las células tumorales y, a menudo resulta en la muerte mediante la inducción de aberraciones mitóticas de las células malignas, por tanto, se detiene la división celular tumoral.

"Sin duda, nuestros resultados muestran que la inhibición de la proteína Myc es eficaz en tumores de ratón y, además en el glioma humano." , explica. El grupo ha demostrado el potencial terapéutico adicional de Omomyc gracias a su enfoque orientado clínicamente dirigido contra el tumor primario más común y agresivo que afecta el sistema nervioso central del humano adulto el glioblastoma, hacemos una llamada crítica para mejorar las terapias actuales, que son en gran medida ineficaces. "Esta es la primera vez que el uso de Omomyc, en tumores humanos, se han validado. También hemos confirmado que la inhibición de Myc es eficaz contra el tumor una vez que éste se ha desarrollado, también actúa contra las células tumorales iniciales, y evita que se dividan, también actúa contra la proliferación y formación de nuevo tumor". Remarca la Dra. Laura Soucek.
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Catástrofe mitótica como mecanismo terapéutico de la inhibición de Myc

La proteína Myc juega un papel importante en la regulación de la transcripción de genes, que controla la expresión de hasta el 15% de los genes humanos. También está implicada en la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis (muerte celular programada que es necesaria para la regeneración de tejidos y la eliminación de las células dañadas). Sin embargo, las alteraciones en esta proteína activan la proliferación celular incontrolada, que puede dar lugar a cánceres en diferentes tejidos. La desregulación Myc se encuentra realmente en la mayoría de tumores, incluyendo el cáncer del cuello uterino, mama, colon, pulmón, páncreas y estómago. Los tumores cerebrales ahora se pueden añadir a esta lista de tumores potenciales que pueden ser objetivo de terapias porinhibición de Myc.

A nivel celular, ahora sabemos más sobre su mecanismo de acción. Independientemente del sistema experimental utilizado, la inhibición Myc reduce la proliferación y aumenta la muerte celular. "Es importante destacar que las células tratadas con Omomyc mostraron problemas con la proliferación celular aberrante, con la mitosis aberrante y la formación de células aberrantes con muchos núcleos que murieron luego a través de la “catástrofe mitótica”, es decir, debido a la incapacidad para dividirse correctamente y reproducir células malignas", explica Laura Soucek. "Si no permitimos a la proteína Myc para funcionar normalmente, las células tumorales no se pueden dividirse bien" afirma. La proteína Myc no está desregulada en las células sanas, por lo tanto, su inhibición no genera ningún efecto secundario significativo que podrían limitar el uso de esta terapia.

Para concluir, la inhibición Myc como una estrategia terapéutica contra los tumores cerebrales abre nuevas vías de esperanza, de terapias más eficaces para los pacientes. Soucek y su equipo están concentrados en la aplicación de sus hallazgos a la clínica. Los resultados preliminares son prometedores.


La inhibición de la proteína Myc una estrategia terapéutica eficaz contra la mayoría de los tumores cerebrales agresivos
Fecha: 18 de agosto 2014
Fuente: Instituto de Oncología Vall d'Hebron

 

 

* Traducción Malcolm Allison H  2014

 

Myc inhibition an effective therapeutic strategy against most aggressive brain tumors

 

The Myc protein plays a key role in the development of several tumor types and its inhibition could therefore prove an effective therapy against many different cancers. Previous studies successfully blocked Myc through expression of an inhibitor, resulting in the eradication of lung tumors in preclinical models.

August 18, 2014 // Vall d´Hebron Institute of Oncology

Research led by the Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) evidence the most conclusive preclinical results to-date validating Myc inhibition as a therapeutic strategy in glioma -- a highly agressive tumor type that notoriously outsmarts current anti-cancer therapies. The study led by Laura Soucek, Principal Investigator of VHIO´s Mouse Models of Cancer Therapies Group, published in Nature Communications, not only represents an important step forward in ultimately providing brain glioma patients with new therapeutic avenues, but also reveals new insights into the biology of Myc that could further impact on its therapeutic potential.

In a study published last year, the group succeded in eradicating lung tumors in transgenic mice by adopting the same strategy involving the expression of Omomyc, a Myc inhibitor designed by Soucek. They also confirmed that there were no side effects post-administration of repeated and long-term treatment. Importantly, there was no evidence of resistance to therapy -- one of the greatest challenges in the treatment of cancer. These results therefore confirmed Myc inhibition as a sound and effective therapeutic strategy for the development of novel cancer drugs.

Soucek and her group were to raise the bar yet higher. Firstly, the focus on gene expression-based therapy under experimental study progressed and re-programed on the development of an administrable Omomyc-based drug. Second, the group continued to show the efficacy of Myc inhibition across different tumors and, above and beyond transgenic models, they showed the same success in human tumors using a technique that transfers human cancer cells to immunodeficient mice. "Upon reporting initial results at preclinical level, our main concern was how do demonstrate these findings in human tumors," says Laura Soucek. "Firstly, we focused on how they could apply to other tissues and other more aggressive tumor types for which there are no effective treatments, whereby an ´Omomyc solution´ could make all the difference. We also aimed to reveal new insights into the mechanism of action of Omomyc in tumor cells." It seems that Soucek's group has now found answers to all these questions. "All our efforts must now concentrate on finding a means for its pharmacological administration. Based on our research currently underway, we have every reason to be optimistic" asserts Soucek.

A novel therapy for the most common and aggressive brain tumor

 

After four years´ exhaustive research, these latest results bring more good news and with them, preclinical Myc inhibition has also been validated as a therapeutic strategy against astrocytoma, a type of glioma, in vivo in mouse models and in vitro in stem cells of these tumors. In these models, which develop advanced brain tumors with clear neurological symptoms, treatment with the Omomyc transgene drastically reduces tumors and improves the associated symptoms until the mouse recovers and starts to act completely normally. Mice treated with Omomyc survived, whereas those without, did not. "We did not stop there," explains Soucek, "we applied therapy with Omomyc to both human glioblastoma cell lines and mice with patient-derived tumor xenografts that faithfully recapitulate human tumors." The therapeutic impact of Omomyc lies in its structure, which is similar to that of Myc, making it possible to block the transcription of genes controlled by this protein. Myc inhibition leads to "defects" in tumor cells and often results in their death by inducing mitotic aberrations, thus halting normal cell division.

"Our results undoubtedly show that Myc inhibition is effective in mouse tumors and, more notably, in human glioma." she explains. The group has demonstrated the additional therapeutic potential of Omomyc thanks to their clinically orientated approach aimed against the most common and aggressive primary tumor to affect the adult central nervous system -- glioblastoma, for which there is a critical call to improve current therapies which are largely ineffective. "This is the very first time that the use of Omomyc in human tumor specimens have been validated. We have also confirmed that Myc inhibition is effective against the tumor once it has developed, acts against tumor initiating cells, and prevents them from dividing, proliferating and forming the tumor again." continues Dr. Soucek.

Mitotic catastrophe as the therapeutic mechanism of Myc inhibition

The Myc protein plays an important role in regulating gene transcription, controlling the expression of up to 15% of human genes. It is also implicated in cellular proliferation, differentiation and apoptosis (programmed cell death which is necessary for tissue regeneration and the elimination of damaged cells). However, alterations in this protein trigger uncontrolled cell proliferation, which can result in cancers developing in different tissues. Myc deregulation is actually found in most tumors including cancer of the cervix, breast, colon, lung, pancreas, and stomach.

Brain tumors can now be added to this list of potential tumors that can be targeted with Myc inhibition.

At the cellular level, we now know more about its mechanism of action. Regardless of the experimental system used, Myc inhibition reduces proliferation and increases cell death. "Importantly, the cells we treated with Omomyc went crazy. They showed problems with cell proliferation, with aberrant mitosis and the formation of cells with many nuclei that then died through mitotic catastrophe, that is, due to the inability to divide properly" explains Laura Soucek. "If we do not allow Myc to function normally, tumor cells cannot divide efficiently." she affirms. Myc is not deregulated in healthy cells, hence, its inhibition does not generate any significant side effects that might limit the use of this therapy.

To conclude, Myc inhibition as a therapeutic strategy against brain tumors opens up new avenues signposting fresh hope and improved, more effective therapies for patients. Soucek and her team are consequently concentrating on translating their findings to the clinic. Preliminary results show promise.


Myc inhibition an effective therapeutic strategy against most aggressive brain tumors
Date: August 18, 2014
Source: Vall d´Hebron Institute of Oncology

 

 

 

http://www.sciencedaily.com/releases/2014/08/140818095023.htm

 

 

 

*  Malcolm Allison H  2014

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  • : Ecología y sostenibilidad socioambiental, énfasis en conservación de ríos y ecosistemas, denuncia de impacto de megaproyectos. Todo esto es indesligable de la política y por ello esta también se observa. Ecology, social and environmental sustainability, emphasis on conservation of rivers and ecosystems, denounces impact of megaprojects. All this is inseparable from politics, for it, the politics is also evaluated.
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  • Malcolm Allison H malcolm.mallison@gmail.com
  • Biólogo desde hace más de treinta años, desde la época en que aún los biólogos no eran empleados de los abogados ambientalistas. Actualmente preocupado …alarmado en realidad, por el LESIVO TRATADO DE(DES)INTEGRACIÓN ENERGÉTICA CON BRASIL
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