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24 septiembre 2014 3 24 /09 /septiembre /2014 18:26

Tras la rescisión del tumor cerebral llamado gliosarcoma que ataca a los astrocitos (células gliales) del encéfalo, sigue la radioterapia y quimioterapia complementarias. La quimioterapia de punta implica un agente quimioterápico, otro desinflamatorio y un tercero anticonvulsivante. Hechemos una revisión a este arsenal terapéutico de punta ...

 

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Temozolomide-3D-spacefill.pngTemozolomide structure.png

TEMOZOLOMIDA

La temozolomida (marcas: Temodar y Temodal y Temcad) es un medicamento de quimioterapia oral.  Se usa para el tratamiento de astrocitoma de grado IV - un tumor cerebral agresivo, también conocido como glioblastoma multiforme -, así como para tratar el melanoma, una forma de cáncer de piel. La temozolomida también está indicada en casos de recaída en astrocitoma anaplásico de grado III y es no indica para (inadecuada), pero a partir de 2011 usada para tratar tumores cerebrales tipo oligodendrogliomas en algunos países, en sustitución del aún peor tolerado régimen con PCV (Procarbazina-Lomustina-vincristina).

La temozolomida es un agente alquilante ( funcionan por medio de tres mecanismos diferentes, todos los cuales alcanzan el mismo resultado: la interrupción de la función del ADN y la muerte celular). En el ámbito de la medicina, la alquilación del ADN, se utiliza en quimioterapia, para afectar el ADN de las células cancerígenas. La alquilación se realiza mediante un tipo de substancias denominadas agentes alquilantes.

El agente fue desarrollado por Malcolm Stevens [1] y su equipo en la Universidad de Aston en Birmingham, [2] [3] La temozolomida es un profármaco y un derivado imidazotetrazinico del  agente alquilante dacarbazina. Ha estado disponible en los EE.UU. desde agosto de 1999, y en otros países desde la década de 2000.


El beneficio terapéutico de la temozolomida depende de su capacidad para alquilar/metilar el ADN, que ocurre más a menudo en las posiciones moleculares N-7 o N-6  de los residuos de guanina (una de las bases constitutivas del ADN) .
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Esta metilación del ADN provoca el daño y la muerte de las células tumorales. Sin embargo, algunas células tumorales son capaces de reparar este tipo de daños en su ADN, y por lo tanto disminuir la eficacia terapéutica de la temozolomida, expresando una proteína, la O6-alkylguanina ADN alquiltransferasa (AGT), llamada corrientemente "proteína AGT", codificada en humanos por el gen MGMT, que en sentido estricto es el gen O-6-metilguaninaADNmetiltransferasa (MGMT). [4]
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En algunos tumores, el silenciamiento epigenético del gen MGMT impide la síntesis de esta enzima, y como consecuencia, dichos tumores son más sensibles a la destrucción por la temozolomida. [5]
Por el contrario, la presencia de la proteína AGT en tumores del cerebro predice una mala respuesta a la temozolomida y estos pacientes reciben pocos beneficios de la quimioterapia con temozolomida. [6]

EFECTOS SECUNDARIOS

Los más comunes efectos adversos no hematológicos asociados con temozolomida - náuseas y vómitos - se autolimitan o controlan rápidamente con tratamiento antiemético estándar. Estos efectos son generalmente leves a moderados (grado 1 a 2). La incidencia de náuseas y vómitos severos es de alrededor de 4%, cada uno. Los pacientes que tienen historia preexistente de vómitos graves pueden requerir tratamiento antiemético antes de iniciar el tratamiento con temozolomida.

La temozolomida debe administrarse en ayunas, al menos una hora antes de una comida. (las cápsulas no deben abrirse o masticarse, deben tragarse enteras con un vaso de agua).
La terapia antiemética se puede administrar antes de, o después de, la administración de temozolomida. La temozolomida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a sus componentes o a la dacarbazina. El uso de temozolomida no se recomienda en pacientes con mielosupresión grave.

La temozolomida no debe usarse durante el embarazo ya que es genotóxica, teratogénica y fetotóxica . Las mujeres lactantes deben suspender la lactancia durante el uso de la droga por el riesgo de que pase a la leche materna.
Un estudio indicó que las mujeres que han tomado la temozolomida sin medidas de control de la fertilidad concomitantes, se embarazaron a una menor tasa, posteriormente, en el transcurso de su vida, pero el estudio fue demasiado pequeño para mostrar significación estadística en la hipótesis de que la temozolomida conllevaría un riesgo de infertilidad femenina. [7]
En varones, la temozolomida puede tener efectos genotóxicos. A los hombres se aconseja no buscar tener un hijo durante o hasta seis meses después del tratamiento y que busquen asesoramiento sobre crioconservación del esperma antes del tratamiento, debido a la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con temozolomida.
Muy rara vez temozolomida puede causar insuficiencia respiratoria aguda.
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AGENTES ALQUILANTES Y CANCER
En el ámbito de la medicina, la alquilación del ADN se utiliza en quimioterapia para afectar el ADN de las células cancerígenas. La alquilación se realiza mediante un tipo de substancias denominadas agentes alquilantes.
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Temozolomide-3D-spacefill.pngTemozolomide structure.png

 

Temozolomide (brand names Temodar and Temodal and Temcad) is an oral chemotherapy drug. It is an alkylating agent used for the treatment of Grade IV astrocytoma — an aggressive brain tumor, also known as glioblastoma multiforme — as well as for treating melanoma, a form of skin cancer. Temozolomide is also indicated for relapsed Grade III anaplastic astrocytoma and not indicated for, but as of 2011 used to treat oligodendroglioma brain tumors in some countries, replacing the older (and less well tolerated) PCV (Procarbazine-Lomustine-Vincristine) regimen.

The agent was developed by Malcolm Stevens[1] and his team at Aston University in Birmingham,[2][3] Temozolomide is a prodrug and an imidazotetrazine derivative of the alkylating agent dacarbazine. It has been available in the US since August 1999, and in other countries since the early 2000s.

The therapeutic benefit of temozolomide depends on its ability to alkylate/methylate DNA, which most often occurs at the N-7 or O-6 positions of guanine residues. This methylation damages the DNA and triggers the death of tumor cells. However, some tumor cells are able to repair this type of DNA damage, and therefore diminish the therapeutic efficacy of temozolomide, by expressing a protein O6-alkylguanine DNA alkyltransferase (AGT) encoded in humans by the O-6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene.[4] In some tumors, epigenetic silencing of the MGMT gene prevents the synthesis of this enzyme, and as a consequence such tumors are more sensitive to killing by temozolomide.[5] Conversely, the presence of AGT protein in brain tumors predicts poor response to temozolomide and these patients receive little benefit from chemotherapy with temozolomide.[6]

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SIDE EFFECTS

The most common non-hematological adverse effects associated with temozolomide - nausea and vomiting - are either self-limiting or readily controlled with standard antiemetic therapy. These effects are usually mild to moderate (grade 1 to 2). The incidence of severe nausea and vomiting is around 4% each. Patients who have pre-existing or a history of severe vomiting may require antiemetic therapy before initiating temozolomide treatment. Temozolomide should be administered in the fasting state, at least one hour before a meal. (Capsules must not be opened or chewed, but swallowed whole with a glass of water.) Antiemetic therapy may be administered prior to, or following, administration of temozolomide. Temozolomide is contraindicated in patients with hypersensitivity to its components or to dacarbazine. The use of temozolomide is not recommended in patients with severe myelosuppression.

Temozolomide is genotoxic, teratogenic and fetotoxic and should not be used during pregnancy. Lactating women should discontinue nursing while receiving the drug because of the risk of secretion into breast milk. One study indicated that women that have taken temozolomide without concomitant fertility preservation measures achieve pregnancy to a lesser rate later in life, but the study was too small to show statistical significance in the hypothesis that temozolomide would confer a risk of female infertility.[7] In male patients, temozolomide can have genotoxic effects. Men are advised not to father a child during or up to six months after treatment and to seek advice on cryoconservation of sperm prior to treatment, because of the possibility of irreversible infertility due to temozolomide therapy.

Very rarely Temozolomide can cause acute respiratory failure.

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Dexamethasone2.png  Dexamethasone structure.svg

 

DEXAMETASONA 

La dexametasona es un potente glucocorticoide sintético con acciones que se asemejan a las de las hormonas esteroides. Actúa como antiinflamatorio e inmunosupresor. Su potencia es de unas 20-30 veces la de la hidrocortisona y 4-5 veces mayor que la prednisona.1
La dexametasona se usa para tratar muchas inflamaciones y enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. También se le suministra a los pacientes de cáncer que están sometidos a quimioterapia para contrarrestar ciertos efectos secundarios de su tratamiento antitumoral.
 

Si se administra oralmente la dexametasona o por inyección (parenteral) durante un periodo mayor que algunos días, se dan los efectos secundarios típicos de los glucocorticoides sistémicos, como:

  • Malestar de estómago, aumento de la sensibilidad a los ácidos estomacales, que puede provocar una úlcera de esófago, estómago o duodeno.
  • Aumento del apetito que conduce a una ganancia de peso significativa.
  • A veces se pone de manifiesto una diabetes mellitus latente. Se empeora la intolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes preexistente.
  • Acción inmunosupresora, en particular si se administra conjuntamente con inmunosupresores como la ciclosporina. Podría hacer progresar las infecciones hasta poner la vida en peligro. Además, suprime la fiebre como señal de aviso.
  • Trastornos psiquiátricos, que incluye cambios en la personalidad, irritabilidad, euforia y manía.
  • Osteoporosis en el tratamiento a largo plazo, fracturas patológicas (p.ej. de cadera)
  • Atrofia muscular, balance de proteínas negativo (catabolismo)
  • Enzimas hepáticas elevadas, degeneración grasa del hígado (normalmente reversible)
  • Cushingoide (síndrome que mimetiza un córtex adrenal hiperreactivo que cursa con adiposidad, hipertensión, desmineralización ósea, etc.)
  • Se observa normalmente depresión de adrenales si se administra más de 1,5 mg diarios durante entre tres semanas y un mes.
  • Hipertensión, retención de sodio y fluidos, edema, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (debida a la actividad de los mineralocorticoides)
  • Dependencia con síndrome de abstinencia.
  • Aumento de la presión intraocular, ciertos tipos de glaucoma y cataratas.
  • Dermatológicas: acné, dermatitis alérgica, sequedad de la piel, petequias y hematomas, eritema, anormalidades en la cicatrización, aumento de la sudoración, rash, estrías, supresión de la reacción a pruebas cutáneas, fragilidad cutánea, adelgazamiento del vello capilar, urticaria.
  • Reacciones alérgicas (infrecuentes): anafilaxis, reacciones anafilactoides y angioedema (Altamente improbable, puesto que la dexamentasona se administra precisamente para evitar reacciones anafilácticas.)

Hinchazón en la parte baja de las axilas.

  • Puede provocar vomito de flema y bilis y si es alérgico a medicamentos puede salirle ronchas.

Se han observado otros efectos secundarios y serían preocupantes si tuvieran un impacto mayor que moderado. Los tratamientos de corto plazo contra las reacciones alérgicas, shock y para diagnósticos no suelen provocar efectos secundarios serios.

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Levetiracetam3d.png  Levetiracetam Structural Formulae.png

KEPPRA // LEVETIRACETAM

El levetiracetam es un medicamento anticonvulsivo utilizado como tratamiento, por ejemplo para tipos específicos de epilepsia. En Chile se comercializa como Kopodex R2 con un perfil de tolerancia para adultos e infantes desde los 4 años, y en México se vende con los nombres comerciales Keppra (laboratorios UCB) y Exitelev (Sandoz). 
El mecanismo de acción está en estudio, e incluye SNARE (del ingl. soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor attachment receptor) una proteína de membrana
Los efectos indeseables incluyen somnolencia (15% de pacientes), astenia (15%), cefalea (14%), infección (13%), vértigo (9%), y ataxia (3%)
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Aliado contra el cancer: honokiol de magnolia como "malign cells killer"

Cáncer cerebral: protooncogenes inhibidos por “transgén Omomyc” // Vall d´Hebron Institute of Oncology

Radiación electromagnética cancerigena de dispositivos móviles: solución enjoyada

Arma contra el cáncer: el genoma del gibón de inusual inestabilidad cromosómica ayudaría a combatir el cáncer

El cerebro DESMITIFICADO por la neurociencia

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Acerola berry as Alternative Treatments for Cancer

* Malcolm Allison H  2014

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  • Malcolm Allison H malcolm.mallison@gmail.com
  • Biólogo desde hace más de treinta años, desde la época en que aún los biólogos no eran empleados de los abogados ambientalistas. Actualmente preocupado …alarmado en realidad, por el LESIVO TRATADO DE(DES)INTEGRACIÓN ENERGÉTICA CON BRASIL
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