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17 octubre 2014 5 17 /10 /octubre /2014 20:18

 

 

 

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica, con un curso clínico heterogéneo, variando desde formas clínicas relativamente benignas hasta cuadros graves con riesgo para la vida. El pronóstico general de la enfermedad ha mejorado notablemente en las últimas décadas.5

 

Un estudio liderado por el CSIC abre nuevas vías de tratamiento para el lupus


Una investigación liderada por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha establecido el perfil de la microbiota, es decir, el conjunto de microorganismos que habitan en un ecosistema determinado, en heces de pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico. El estudio, publicado en la revista mBio, abre nuevas vías de tratamiento para una afección que sufren entre 40.000 y 50.000 personas en España, según la Federación Española de Lupus.

02/10/2014 - El lupus es una enfermedad autoinmune crónica en la que intervienen factores genéticos, hormonales y ambientales, y que suele darse en mujeres en edad fértil (entre los 15 y los 44 años), de hecho, nueve de cada diez afectados son mujeres. Puede afectar a numerosos órganos y tejidos, presentando además gran variedad de síntomas clínicos, como manifestaciones cutáneas, articulares y renales. En la actualidad, los tratamientos existentes se centran en el control de los síntomas y de la respuesta inmune de los pacientes.

“A través de técnicas de secuenciación masiva y análisis bioinformáticos, los investigadores hemos comprobado que existen diferencias significativas entre las poblaciones microbianas en individuos sanos y en personas con lupus”, explica el investigador del CSIC Abelardo Margolles, del Instituto de Productos Lácteos de Asturias. El estudio refleja un desequilibrio en la ratio de los dos grupos de microorganismos más abundantes en el intestino humano: los Bacteroidetes y los Firmicutes. En los pacientes con lupus se ha detectado que son más abundantes los Bacteroidetes. Estos resultados son similares a los obtenidos en investigaciones de patologías como diabetes tipo 2 y algunas enfermedades inflamatorias intestinales.

“La importancia del estudio radica en que nuestros resultados abren nuevas vías para intentar actuar sobre la sintomatología del lupus”, explica el investigador. “Por ejemplo, se sabe que a través de una intervención dietética se puede modificar el contenido de la microbiota intestinal, favoreciendo el incremento de poblaciones determinadas de microorganismos. De este modo, se puede facilitar el aumento de la población de bacterias poco abundantes en los enfermos de lupus y, quizá, modificar la respuesta inmune de los pacientes”.

En el estudio, coordinado por investigadores del Instituto de Productos Lácteos de Asturias, han participado también las Universidades de Oviedo y de Parma (Italia).

 

    A. Hevia, C. Milani, P. López, A. Cuervo, S. Arboleya, S. Duranti, F. Turroni, S. González, A. Suárez, M. Gueimonde, M. Ventura, B. Sánchez y A. Margolles. Intestinal dysbiosis associated with Systemic Lupus Erythematosus. mBio DOI: 10.1128/mBio.01548-14

 

 

 

 

 

El origen del nombre lupus eritematoso sistémico (LES) no es del todo conocido. El término "lupus" significa lobo en latín, y se relaciona con la similitud entre algunas lesiones cutáneas del lupus y las lesiones producidas por la mordedura de este animal.7 8 9 Se considera que la primera aparición del término lupus se debe a Herbemius de Tours, a fínales del siglo X, que describe la curación de Hildricus –obispo de Lieja- en el santuario de San Martín de Tours: “...gravemente afectado por la enfermedad denominada lupus”. 10

El término "eritematoso" deriva del griego "erythros" (ερυθρός), que significa rojo o enrojecido. Se atribuye a Cazenave en 1851 la introducción de la denominación "lupus eritematoso"; referido al enrojecimiento o eritema malar en forma de alas de mariposa.8

 

El término "sistémico" se refiere a la afectación difusa o generalizada de la enfermedad -no solo cutánea-, con alteraciones en múltiples órganos o sistemas. Fue Brunsting en 1952 el primero en utilizar la denominación "lupus eritematoso diseminado", en realidad lo denominó "lupus eritematoso diseminado (sistémico)".11 Dos años después, en 1954, Harvey suprimiría diseminado, quedando "lupus eritematoso sistémico"12 como denominación fundamental de la enfermedad a partir de entonces.8

 

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica, autoinmune y sistémica que puede afectar a prácticamente cualquier parte del cuerpo humano.1 El LES, prototipo de las enfermedades autoinmunes, se caracteriza por una alteración de la respuesta inmunológica con producción de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos celulares, cuyo resultado final es la afectación de múltiples órganos y sistemas.2 3

Su etiología es desconocida. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son variables, desde síntomas constitucionales –fiebre, cansancio, malestar general- a específicos, dependiendo de los órganos y sistemas afectados. Principalmente, se afectan la piel y las mucosas, las articulaciones, los riñones, el cerebro, las membranas serosas -pleura y pericardio-, los pulmones, el corazón, la sangre y el tracto gastrointestinal.1

Los síntomas de la enfermedad suelen tratarse con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticoides, antipalúdicos de síntesis, inmunosupresores y, en los últimos años, con fármacos biológicos.4

 

 

 

Activación de células B dependiente de células T.

T-cell dependent b-cell activation, showing TH2-cell (left) B-cell (right) and several interaction molecules self-made according to: Charles A. Janeway jr. u. a.: Immunologie. 5. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag Gmbh, Heidelberg, Berlin 2002, ISBN 3-8274-1078-9.

ETIOLOGÍA DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

La causa exacta del lupus eritematoso sistémico es desconocida, aunque parece claramente multifactorial. Diversas observaciones sugieren la intervención de factores genéticos, hormonales, inmunológicos y ambientales, que pueden influir en el sistema inmunitario y provocar del cuadro clínico del LES.

 

Factores genéticos

La observación de una elevada concordancia en la aparición de LES en gemelos monocigotos –entre el 15 y 57%– y una mayor prevalencia de la enfermedad –del 5% al 12%– entre descendientes de pacientes con LES, son compatibles con el importante papel de la genética en la patogénesis del lupus.19 El LES es una enfermedad multigénica, no existiendo un polimorfismo de un único gen que origine un elevado riesgo de la enfermedad, excepto para la rara mutación TREX1 o las deficiencias de los componentes tempranos del sistema del complemento -C1q, C2 y C4-.19

Los genes más habituales que predisponen al lupus se ubican en la región del HLA (human leukocyte antigen), especialmente en genes con HLA de clase II DR y DQ, incluyendo HLA-DR2 y HLA-DR3, así como en genes de clase III que codifican algunos componentes del sistema del complemento.4 Algunas proteínas que son importantes para eliminar las células apoptósicas también participan en la predisposición genética; por ejemplo las deficiencias homocigotas de los primeros componentes del complemento C1q, C2 y C4 aumentan el riesgo de padecer lupus.

Además existen por lo menos cinco regiones cromosómicas, independientemente del HLA, que contienen genes de predisposición, algunos asociados con la inmunidad innata (IRF5, STAT4, IRAK1, TNFAIP3, SPP1, TLR7), la mayoría asociados con la vía del interferón alfa; y otros involucrados en la señalización linfocitaria (PTPN22, OX40L, PD-1, BANK-1, LYN, BLK), que intervienen en la activación o supresión de las células T o B.19 25

Probablemente se requiera la presencia de genes de susceptibilidad, o la presencia de genes de susceptibilidad más la ausencia de genes protectores (como el polimorfismo TLR5 o la pérdida de función de la variante PTPN22) para conseguir la suficiente susceptibilidad genética y permitir el desarrollo de la enfermedad.4 19 Estas combinaciones genéticas modifican las respuestas inmunitarias al ambiente externo e interno; cuando dichas respuestas son excesivas o demasiado prolongadas aparecería la autoinmunidad. Adicionalmente, algunos de los polimorfismos en genes de riesgo de LES pueden predisponer a diversos subtipos en las manifestaciones clínicas del LES.19

Factores hormonales

El LES es mucho más frecuente en mujeres que en varones. Las hembras de varias especies de mamíferos elaboran respuestas ante antígenos con mayor producción de anticuerpos que los machos. Las mujeres que han recibido anovulatorios orales con estrógenos u hormonoterapia sustitutiva multiplican aproximadamente por dos el riesgo de padecer LES.4 El estradiol se une a los receptores de los linfocitos T y B, amplificando su activación y supervivencia, con lo que se favorece una respuesta inmune más prolongada.4 Además de los estrógenos, existen evidencias sustanciales sobre las funciones inmunoreguladoras de otras hormonas como progesterona, testosterona, dehidroepiandrosterona y hormonas hipofisarias, incluyendo la prolactina.19 Estas observaciones han apoyado la hipótesis de que estas hormonas modulan la incidencia y severidad del LES.

A pesar de los posibles efectos de las hormonas sexuales sobre el LES, la expresión clínica de la enfermedad es similar en mujeres y hombres, aunque los hombres en conjunto tienen un peor pronóstico general, con mayor daño orgánico.19

 

Factores ambientales

Varios estímulos ambientales pueden intensificar o desencadenar un cuadro clínico de lupus, probablemente a través de sus efectos sobre el sistema inmune.19 Entre las causas de este tipo se incluye la exposición a los rayos solares (ultravioletas), algunas infecciones y ciertos medicamentos.

 

 

 

FACTORES INMUNOLÓGICOS

 

En los pacientes con lupus hay numerosos defectos inmunes. Sin embargo, la etiología de estas anomalías no está clara, no conociéndose qué defectos son primarios y cuales son inducidos secundariamente.19

 

Células B y T: En el LES se produce un aumento notable del número de células circulantes secretoras de inmunoglobulinas –hasta 50 veces–, junto con una activación selectiva de las células B, dirigidas contra un número determinado de antígenos.34 Las células T son importantes en la activación de las células B y en la posterior producción de autoanticuerpos. Aunque en el LES el número total de células T está disminuido, se ha observado en estos pacientes la presencia de células T hiperactivas específicas para autoantígenos.34 También se han descrito múltiples anomalías de señalización, tanto en los linfocitos T como en los B, incluyendo hiperactividad e hiperreactividad celular.19 35 La hiperreacción de las células T y B se traduce en una mayor expresión de determinadas moléculas, como HLA-D y CD40L, lo que demuestra que las células son activadas fácilmente por los antígenos que inducen las primeras señales activadoras y las moléculas que estimulan la activación celular completa a través de la segunda señal. El resultado final de estas anormalidades es la producción sostenida de autoanticuerpos patógenos y la formación de inmunocomplejos que se adhieren a ciertos tejidos.4

 

 

Autoanticuerpos: La producción de autoanticuerpos es un rasgo característico de los pacientes con LES. Su producción puede ser por activación policlonal de las células B o por estimulación inmune dirigida por autoantígenos.35 Su importancia en el origen de la enfermedad se pone de manifiesto, por ejemplo, en el lupus eritematoso neonatal, que se piensa que es producido, al menos en parte, por el paso de los autoanticuerpos de la madre (anti-Ro y anti-La) al feto durante el embarazo, aunque también parece ser necesario un “factor fetal” complementario.36 Además, los niveles del algunos autoanticuerpos llevan un curso paralelo a la actividad de la enfermedad y algunos se asocian con datos clínicos específicos de la enfermedad.37

 

 

Apoptosis: Una de las alteraciones celulares más evidente en los pacientes con LES es un trastorno en el proceso de muerte celular denominado apoptosis, así como en el aclaramiento o eliminación de estas células apoptóticas.38 La expresión anómala de genes que regulan la apoptosis se ha asociado al desarrollo de enfermedades parecidas al lupus en modelos animales. En los humanos con LES se han demostrado trastornos de la regulación de la apoptosis en diferentes tipos de células, particularmente en linfocitos T y en la vía ligando Fas/FasL. En el lupus, durante la apoptosis, los autoantígenos sufren una notable redistribución, pasando a estar concentrados en las vesículas de la superficie de las células apoptóticas, con lo que determinantes antigénicos intacelulares, habitualmente ocultos, se hacen visibles para el sistema inmune.39 Además, existe un defecto en la fagocitosis y eliminación de las células apoptóticas y de los restos celulares, lo que origina la presencia mantenida de autoantígenos intracelulares, siendo así los restos apoptóticos una fuente de autoantígenos fundamental en el lupus.40 41

 


El 10 de mayo se celebra el Día Mundial del Lupus.6

 

 

Systemic lupus erythematosus - Wikipedia, the free ...

en.wikipedia.org/wiki/Systemic_lupus_erythematosus

 

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